안녕하세요. 연세대학교 의과대학 안과학교실의 김용준입니다. 저는 순천향대학교 의과대학을 졸업하고 안과 전공의 과정을 수료 후 카이스트 의과학대학원에서 박사과정을 마쳤습니다. 이후 전임의 과정을 거쳐 현재 세브란스병원에서 망막/포도막 분과 전문의로 근무하면서 동시에 기초연구를 수행하고 있습니다. 관심 영역은 유전성 망막질환 및 안종양입니다. 현재 수행하고 있는 과제는 레버 선천성 흑암시의 치료제 개발, 포도막 흑색종/망막모세포종의 분자적 특성 규명 및 항암치료 전략 개발입니다.

레버 선천성 흑암시는 1869년 Theofore Leber에 의해 처음 기술되었으며, 출생 시 혹은 출생 직후 선천 실명을 일으키는 주요 유전성 망막병증 중 하나입니다. 대부분 상염색체 열성 유전 패턴을 보이며, 발생 빈도는 약 4만명 중 한 명으로 추정되는 희귀 난치성 질환입니다. 저시력 아동을 위한 특수학교 학생의 약 20% 정도가 이 병을 앓고 있습니다. 현재 약 20종의 원인 유전자가 밝혀져 있으며, 전체의 20~30%가 CEP290 유전자의 변이로 발생합니다. CEP290 유전자 변이 양상은 아시아/중동 지역과 미국/유럽 지역의 환자들 간 다소 차이가 있습니다. 서양에서 흔한 변이는 mRNA splicing에 문제를 일으켜 비정상적인 mRNA 및 단백질이 만들어지는 변이(c.2991+1655A>G)로 이를 타겟으로 하는 치료제 개발이 활발히 이루어지고 있습니다.

레버 선천성 흑암시 환자는 매우 어린 나이에 실명하기 때문에 환자 본인과 가족들에게는 치료제 개발이 절실한 상황입니다. 선행 연구 결과가 실제 치료제 개발로 이어지기 위해서는 극복해야 할 무수히 많은 문제들이 있지만 레버 선천성 흑암시의 저분자 화합물 치료가 가능해진다면 가장 큰 장점은 치료비용과 안전성일 것 같습니다. 현재 RPE65의 유전자 치료제인 Luxturna의 치료비용은 단안당 약 5억원 수준입니다. 천연화합물 중 하나인 eupatilin 기반 치료제는 유전자 치료제에 비해 합리적인 비용으로 반복적 치료가 용이하다는 점에서 더 많은 환자들에게 적용이 가능할 것으로 기대됩니다.

또한 eupatilin은 위염이나 위궤양 치료제로 현재 임상적으로 사용되고 있기 때문에 안전성이 어느정도 확보되어 있다고 할 수 있습니다. 두 번째로는 CEP290 유전자의 특정 변이만을 타겟으로 하는 ASO 또는 CRISPR 치료제와 달리 저분자 화합물은 대부분의 CEP290 유전자 변이에 적용이 가능할 것으로 예상하고 있습니다.

레버 선천성 흑암시를 포함한 유전성 망막질환이나 일차섬모의 기능부전에 의한 섬모병증의 경우 화합물 치료제보다는 ASO 치료제나 유전자 치료제 개발이 더 활발하게 이루어지고 있는 것 같습니다. RPE65 유전자치료는 FDA 승인을 받았으며, RPGR 유전자 변이에 대한 AAV 기반 유전자 치료제가 임상시험 중입니다. CEP290 변이에 대한 CRISPR를 이용한 유전자 교정이나 ASO를 이용한 치료제 역시 Phase I/II 임상시험을 진행하고 있습니다.

저분자 화합물 치료에 대해서는 최근 외국 연구진이 저희 연구결과를 인용하여 eupatilin이 CEP290 뿐 아니라 RPGRIP1L 변이에 의한 섬모기능 장애를 회복할 수 있음을 보고했습니다. CEP290이 시물질 수송의 관문 역할을 하는 단백복합체에서 중요한 단백질이며, 다른 유전성 망막질환의 원인 단백질과 복잡한 상호작용을 한다는 것을 고려할 때 아마도 eupatilin이 CEP290이나 RPGRIP1L 외에도 다른 유전자 변이에 의한 섬모병증 또는 망막병증을 회복시킬 가능성이 있을 것 같습니다.

2020년부터 기초연구지원사업의 지원을 받아 CEP290 레버 선천성 흑암시의 생쥐모델에서 eupatilin이 원뿔세포에 대해 장기효과를 보이는지, 환자 유래 망막오가노이드에서 시세포의 섬모기능부전을 회복할 수 있는지를 확인하는 연구를 진행 중입니다. 이러한 성과를 기반으로 2021년도 공익적 의료기술사업에 선정되어 나노소재 전문가인 카이스트 염지현 교수님과 함께 한 번의 투여로 수개월 이상 효과가 지속되는 카이랄성 기반 약물 전달 시스템을 개발하고 있습니다.

레버 선천성 흑암시의 경우 영유아기부터 안구내 주사술을 이용한 약물 투여가 필수적이기 때문에 장기간 지속되는 약물 제형 개발이 매우 중요합니다. 이를 위해 나노입자에 방향성을 부여하여 약물의 장기간 배출되면서 동시에 빛(원형편광)을 이용하여 분출 속도를 제어할 수 있는 시스템을 만들고자 합니다. 이러한 차세대 약물 전달 시스템은 레버 선천성 흑암시 치료 뿐 아니라, 황반변성이나 당뇨황반부종 등 반복적인 안구 내 약물 주입이 필요한 다양한 안과질환에 광범위하게 적용이 가능할 것으로 기대됩니다. 현재 수행 중인 연구가 성공한다면 CEP290 레버 선천성 흑암시에 대한 eupatilin 기반 치료제의 임상시험을 계획하고 있습니다.

개별 연구자의 경력에 따른 단계별 연구지원체계가 큰 장점이라고 생각합니다. 생애첫연구 또는 창의도전연구기반지원사업 등을 통해 연구 기반을 갖추고 신진연구/중견연구/리더연구로 연계함으로써 연구자 개인의 성장과 함께 연구비 규모도 늘어나는 지원체계는 효율적이고 체계적인 시스템입니다.

다만 신진연구자로서 한 가지 바라는 점은 젊은 연구자를 위한 연구비 규모가 조금 더 늘어났으면 하는 것입니다. 현실적으로 도전적인 연구를 수행하기에는 개별 과제의 연구비 규모가 부족한 면이 있어 좋은 제안서에 대해 추가지원이 가능하다면 젊은 연구자들의 사기를 올려줄 수 있을 것 같습니다.

좋은 연구를 위해서는 협업이 필수적이다.

개인의 장점을 개발하면서 다른 분야의 우수 연구에

대해서도 지속적인 관심을 가져야 한다.